синдром блоха сульцбергера код по мкб

koltso paltsy ruki 146562 1280x720 Игры для детей

Синдром блоха сульцбергера код по мкб

В 95% случаев встречается у женщин.Наследование носит Х-сцепленный доминантный характер.Подавляющее большинство случаев семейные.Примерно в 80% случаев новых мутаций установлено их отцовское происхождение.

Также придают значение нарушению иммунной толерантности, в связи с чем происходит аутоиммунная атака на клоны клеток эктодермального происхождения, имеющие аномальные поверхностные антигены, или происходит преждевременная запрограммированная гибель клонов измененных клеток.

Заболевание существует с рождения или проявляется в первые недели жизни.Характерна стадийность кожных изменений.

Первая стадия (везикулезно-буллезная, или воспалительная)

Вторая стадия (веррукозная)

Развивается приблизительно через 2–3 мес и характеризуется лентикулярными ороговевающими папулами, расположенными преимущественно линейно в зоне бывших везикул или беспорядочно, часто напоминая бородавчатый невус.Веррукозные изменения кожи сохраняются в течение нескольких месяцев.На ладонях и подошвах может быть диффузный гиперкератоз.

Третья стадия (гиперпигментация)

Наступает через 3–6 мес от начала заболевания.На месте регрессировавших очагов развивается пигментация коричневатого или темно-серого цвета, напоминающая «брызги грязи» на светлом фоне, в виде полосок и завихрений, ветвистого, звездчатого узора или мраморного торта.

Четвертая стадия (гипопигментация и атрофия)

Проявляется на 2–3-м десятилетии жизни.Пигментация у части больных сменяется депигментацией, умеренно выраженной атрофией, очаговым склерозом.

Стадийность наблюдают не всегда.Более 10% больных имеют только пигментацию.Может быть только изолированная воспалительная стадия.Признаки различных стадий могут существовать одновременно.Описаны случаи с отсроченной «реактивацией» воспалительных и буллезных высыпаний в области линейных очагов гиперпигментации спустя месяцы и годы после их заживления.Эти случаи по времени совпадают с перенесенной респираторно-вирусной или бактериальной инфекцией, сопровождающейся лихорадочным состоянием.

Волосы обычно не изменены, но приблизительно в 25% случаев выявляются участки атрофической алопеции, развивающейся в детском возрасте.Ногтевые пластинки обычно маленькие и слегка дистрофичные.

Внекожные изменения со стороны:

Диагноз основывают на особенностях клинической картины, данных гистологического исследования, результатах обследования у невропатолога, ортопеда, окулиста, стоматолога и других специалистов.

Необходим тщательный осмотр родственников больного для обнаружения малых признаков заболевания.Зубные аномалии могут быть его единственным проявлением, как и депигментированные сетчатые очаги.

Гистологические изменения зависят от стадии заболевания.Вначале выявляют эозинофильный спонгиоз: внутрипидермальные пузыри с выраженным экзоцитозом эозинофилов в их полость и окружающий эпидермис.На стадии кератотических изменений выявляют гиперкератоз, акантоз, неравномерный папилломатоз и многочисленные дискератотические клетки.На стадии гиперпигментации преобладают явления недержания пигмента.Характерно проникновение пигмента в дерму и накопление его в меланофагах.На стадии гипопигментации количество пигмента в эпидермисе снижено.

Имеются противопоказания.Проконсультируйтесь с врачом

Источник

Недержание пигмента (incontinentia pigmenti)

Рубрика МКБ-10: Q82.3

Содержание

Определение и общие сведения [ править ]

Синонимы: Incontinentia pigmenti, синдром Блоха-Сульцбергера, синдром Блоха-Сименса

Системное заболевание, проявляющееся своеобразными стадийными изменениями кожи в сочетании с патологией глаз, зубов, волос и ногтей, ЦНС и костно-мышечного аппарата.

Наследование носит Х-сцепленный доминантный характер. Подавляющее большинство случаев семейные.

Распространенность составляет приблизительно 1 / 143,000. Соотношение женщин и мужчин составляет 20: 1.

Этиология и патогенез [ править ]

Недержание пигмента вызывается семейной (10-25%) или спорадической de novo (> 50%) мутацией NF-kappaB естественного модулятора гена IKBKG (ранее NEMO). 4-10 делеции экзона лежат в основе 80% случаев заболевания.

Клинические проявления [ править ]

Заболевание существует с рождения или проявляется в первые недели жизни. Характерна стадийность кожных изменений.

• Стадия II (веррукозная). Она развивается приблизительно через 2-3 мес и характеризуется лентикулярными ороговевающими папулами, расположенными преимущественно линейно в зоне бывших везикул или беспорядочно, напоминая бородавчатый невус. Веррукозные изменения кожи сохраняются в течение нескольких месяцев. На ладонях и подошвах может быть диффузный гиперкератоз.

• Стадия III (гиперпигментация). Она наступает через 3-6 мес от начала заболевания. На месте регрессировавших очагов развивается пигментация коричневатого или темно-серого цвета, напоминающая брызги грязи на светлом фоне, в виде полосок и завихрений.

• Стадия IV (гипопигментация). Она проявляется на 2-3-м десятилетии жизни. Пигментация у части больных сменяется депигментацией, умеренно выраженной атрофией, очаговым склерозом.

Стадийность наблюдают не всегда. Более 10% больных имеют только пигментацию. Может быть только изолированная воспалительная стадия. Признаки различных стадий могут существовать одновременно.

Из внекожных изменений наиболее часто возникают нарушения со стороны нервной системы и органа зрения.

Недержание пигмента (incontinentia pigmenti): Диагностика [ править ]

Типичные поражения кожи и генетическое тестирование являются достаточными для установления диагноза.

Наблюдается также лейкоцитоз и эозинофилия. Гистологические изменения зависят от стадии заболевания.

Дифференциальный диагноз [ править ]

Этап I может быть неправильно диагностирован как буллезный импетиго, врожденный буллезный эпидермолиз, герпес или ветряную оспу.

Дифференциальная диагностика II стадии включает в себя бородавки, контагиозный моллюск и синдром эпидермального невуса.

Любое состояние с линейной и окружной пигментацией пересекается с клиникой стадии III.

Стадия IV напоминает рубцевание, витилиго, гипомеланоз Ито или другие гипопигментозы с локализованной алопецией.

Недержание пигмента (incontinentia pigmenti): Лечение [ править ]

Ожидаемая продолжительность жизни в норме. Лица, не имеющие аномалий ЦНС, как правило, имеют нормальное физическое и умственное развитие.

Профилактика [ править ]

Недержание пигмента наследуется Х-сцепленно доминантно. Заболевшая женщина имеет 50% риск передачи патологии потомству. Больные мужского пола должны быть проверены на 47, XXY кариотип.

Источник

Блоха-Сульцбергера синдром

OMIM 308300

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Синдром Блоха-Сульцбергера, или семейная форма недержания пигмента (Bloch-Sulzberger syndrome, familial incontinentia pigmenti)
Другие названия заболевания: синдром Асбо-Хансена, пигментный дерматоз Блоха-Сименса, нейрокожный меланобластоз.

Редкое наследственное заболевание кожи, подробно описанное швейцарским дерматологом Блохом в 1926 г. и американским дерматологом Сульцбергером в 1928 г. Болезнь наследуется по Х-сцепленному доминантному типу, т.е. характерна для представительниц женского пола, и обычно летальна для плодов мужского пола на ранних стадиях эмбриогенеза. Заболевание передается от матери или в результате возникновения мутации de novo (у 40% пациенток), как правило, в отцовских половых клетках. Описаны редкие случаи рождения мальчиков с синдромом Блоха-Сульцбергера, выживание которых объяснялось наличием в кариотипе дисомии по хромосоме Х (имели также синдром Кляйнфельтера) или соматическим мозаицизмом по мутантной хромосоме Х или 46,XY/47,XXY.

Главным признаком болезни является дерматоз, который обнаруживается уже при рождении или в первые дни и недели жизни ребенка, классически наблюдается в виде линий, пятен, брызг вдоль эмбриональных линий Блашко и развивается в 4 стадии: везикулобуллезная (воспалительная, пик начала – до 2-х недель жизни), гипертрофическая (2-6 недель), пигментная (пик начала – 12-26 недель, сохраняется до 5-20 лет) и атретическая. Помимо дерматоза 80% пациенток имеют различные аномалии развития зубов, 40% – патологию волос и ногтей, 30% – заболевания глаз неврологического характера и другие проявления расстройства центральной нервной системы. Степень проявления признаков синдрома очень варьирует среди больных, даже у членов одной семьи, поэтому строгих диагностических критериев для синдрома нет. Клинический диагноз может быть поставлен при наличии главного признака. Дополнительные признаки свидетельствуют в пользу диагноза, в том числе семейная история, не исключающая Х-сцепленное наследование заболевания, или история привычного невынашивания беременности.

Описанные выше мутации приводят к полной инактивации NF-кВ. Известны редкие мягкие точковые мутации в гене IKBKG, которые не полностью инактивируют NF-кВ, что позволяет выживать эмбрионам мужского пола, несущим мягкую мутацию. Фенотипически у таких мальчиков наблюдается не синдром Блоха-Сульцбергера, а гипогидротическая или ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом (XL-HED/EDA-ID) либо с иммунодефицитом с остеопетрозом и лимфедемой (XL-OL-EDA-ID). Женщины с подобными мягкими мутациями в гене IKBKG либо ассиптоматичны, либо имеют слабо выраженные признаки недержания пигмента.

Дифференциальный диагноз: пиодермия, герпетиформный дерматит, токсидермия, крапивница, мастоцитоз, пигментный и веррукозный невусы, врожденный буллезный эпидермолиз, болезнь Дарье, точечная хондродисплазия Конради-Хюнермана, гипомеланоз Ито, витилиго, синдром Негели.

В Центре Молекулярной Генетики для молекулярной диагностики синдрома Блоха-

Сульцбергера у лиц женского пола проводится поиск наиболее частой протяженной делеции экзонов 4-10 гена IKBKG (или NEMO) у пробанда, родителей и членов семьи с признаками заболевания, также исследуется инактивация (лайонизация) хромосом Х. Для диагностики синдрома у мальчиков возможен поиск наиболее частой мутации в биоптате пораженной ткани!, а также исследование кариотипа, в том числе FISH.

Источник

Синдром блоха сульцбергера код по мкб

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения

Московский областной перинатальный центр, Балашиха

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии; Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Московский областной перинатальный центр, Балашиха

Министерство здравоохранения Московской области; кафедра акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва

Синдром Блоха-Сульцбергера (клинико-иммунопатологическое наблюдение)

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6): 36-45

Махнева Н. В., Тарасова З. М., Нароган М. В., Давиденко Е. Б., Бобров М. А., Хохлова Т. Н., Тамазян Г. В., Малютина Л. В., Захарова Н. И., Белецкая Л. В. Синдром Блоха-Сульцбергера (клинико-иммунопатологическое наблюдение). Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6):36-45.

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения

d2d5cde7d549b751d2faee1d475ddc7a

Синдром Блоха-Сульцбергера (недержание пигмента) представляет собой редкий Х-сцепленный доминантный нейроэктодермальный мультисистемный синдром вследствие мутации NEMO/IKK-γ гена, расположенного на хромосоме Xq28. У новорожденной девочки наблюдались эритематозно-везикулезные высыпания при рождении и в первые недели жизни. Гистологические признаки пораженного участка кожи ребенка соответствовали везикулезной стадии недержания пигмента. Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало наличие иммунокомплексного синдрома с явлением васкулопатии и вовлечением в иммунопатологический процесс ряда белков кожи и ее клеточных элементов.

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения

Московский областной перинатальный центр, Балашиха

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии; Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Московский областной перинатальный центр, Балашиха

Министерство здравоохранения Московской области; кафедра акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва

Синдром Блоха—Сульцбергера (недержание пигмента — НП) — редкий Х-сцепленный доминантный генодерматоз, который чаще поражает лиц женского пола и практически всегда приводит к внутриутробной гибели плода мужского пола [1]. Лишь единичные сообщения свидетельствуют о наличии клинико-лабораторных симптомов недержания пигмента у мальчиков [2—4]. Частота встречаемости этого заболевания составляет 1 на 50 тыс. новорожденных [5—8].

Данная патология развивается вследствие врожденного дефекта (мутации) NEMO (nuclear factor-kB essential modulator)/IKK-γ (inhibitor kappa kinase-γ) гена, расположенного на хромосоме Xq28 [9]. Главным образом поражаются ткани и органы, производные из эктодермы или нейроэктодермы, представляя тип эктодермальной дисплазии [1]. Со стороны кожного покрова характерны линейно расположенные пузыри. При этом воспалительная стадия может отсутствовать или проявляться внутриутробно. В течение всей жизни пациента клиническая картина болезни претерпевает эволюцию (от везикуло-буллезных элементов до линейных и/или круговых гипопигментированных полос с отсутствием на них волос и потовых желез) с вовлечением в патологический процесс ряд тканей таких органов, как волосы, зубы, ногти, глаза и центральная нервная система (ЦНС) [2, 7, 10, 11]. Прогноз заболевания зависит от глубины поражения и осложнений со стороны внутренних органов и систем. Так, например поражение ЦНС, которое встречается в 33—50% случаев, может проявляться умственной отсталостью (задержка психического развития), атаксией (расстройство координации движений), спастическим параличом, микроцефалией и односторонними судорогами, которые могут возникнуть уже на 2-й или 3-й день жизни ребенка [12—15]. Диагностируют болезнь, как правило, на основании патогномоничных признаков со стороны кожного покрова.

Представляем собственное наблюдение буллезной формы синдрома Блоха—Сульцбергера (НП) у новорожденной девочки.

Ребенок О., 25.08.11 года рождения, поступил на 5-е сутки жизни в отделение 2-го этапа выхаживания ГУЗМО Московский областной перинатальный центр с диагнозом «Внутриутробная инфекция неуточненной этиологии. Внутриутробная пневмония (реконвалесцент). Дыхательная недостаточность 2-й степени. Перинатальное поражение ЦНС, синдром угнетения. Сердечно-сосудистая недостаточность 1—2-й степени. Острая почечная недостаточность, олигурическая стадия, разрешение. Везикулезный дерматит».

Из анамнеза. Девочка родилась от 1-й беременности, протекавшей на фоне хронической пиодермии и хорионамнионита. Родилась на сроке 40 нед, в головном предлежании. Роды срочные разрешились самостоятельно, околоплодные воды светлые. Масса тела при рождении — 3420 г, рост — 52 см, окружность головы и груди — по 35 см. Оценка по шкале Апгар — 7/7 баллов. Состояние при рождении тяжелое за счет дыхательной недостаточности. Ребенок отправлен в отделение реанимации новорожденных c диагнозом «внутриутробная инфекция неуточненной этиологии, внутриутробная пневмония, врожденный везикулез, гепатоспленомегалия». В отделении реанимации и интенсивной терапии ребенок переведен на искусственную вентиляцию легких в режиме SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation — синхронизированная перемежающаясяпринудительная вентиляция) и парентеральное питание. На фоне комплексной терапии (инфузионная, антибактериальная, гемостатическая) состояние девочки стабилизировалось. Переведена на подачу кислорода через назальные канюли и энтеральное питание. С учетом положительной динамики на 5-е сутки жизни ребенок в стабильно тяжелом состоянии переведен в отделение 2 этапа выхаживания.

Осмотр в отделении 2-го этапа выхаживания. Состояние ребенка тяжелое, патологический процесс распространенный, симметричный, локализуется на коже лица, туловища, ягодиц, конечностей, подошв. Представлен эритематозными пятнами, папулами, везикулами и пузырями с прозрачным или серозно-гнойным содержимым, расположенными на гиперемированном фоне с тенденцией к группировке на коже туловища и лица в виде кольцевидных форм, на коже конечностей — в виде линейных форм (рис. 1). Klin Derm 2013 06 08 r 1Рисунок 1. Клинико-морфологическая картина НП у больной О. в возрасте 2 нед. a — на коже верхней конечности единичные пузыри с вялой покрышкой, серозным содержимым, расположенные на гиперемированном фоне. На месте вскрывшихся пузырей — сгруппированные линейно-расположенные желтоватые серозные корочки; б — на коже нижней конечности множественные сгруппированные пузыри разного диаметра, с плотной покрышкой, серозным содержимым. Пузыри расположены на гиперемированном фоне. На месте вскрывшихся пузырей — множественные сгруппированные, линейно-расположенные сухие желтоватые корки; в — кожа ягодиц, межъягодичной складки диффузно гиперемирована, на фоне гиперемии — мелкие склонные к группировке пузырьки с напряженной покрышкой, серозным содержимым, на месте вскрывшихся пузырей расположены единичные сгруппированные корочки желтоватого цвета. На коже нижних конечностей на гиперемированном фоне — единичные мелкие пузыри с напряженной покрышкой, серозным содержимым, на месте вскрывшихся пузырей — множественные сгруппированные, линейно-расположенные желтоватые корочки. Симптом Никольского отрицательный. На месте разрешившихся высыпаний — пигментация без рубцовой атрофии. Ногтевые пластины не поражены, слизистые оболочки интактны. Заживление пупочной ранки без особенностей.

При обследовании выявлены лейкоцитоз (20—23 тыс/мкл), однократная эозинофилия (25%), церебральная ишемия 2-й степени, миотонический синдром, значительное улучшение в динамике. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени. Нейросонография (УЗИ головного мозга): небольшая дилатация боковых желудочков, справа псевдокиста в каудоталамической вырезке, в динамике улучшение. Патологии со стороны органов зрения, слуха, сердечно-сосудистой системы не выявлено. На рентгенографии черепа участков деструкции не обнаружено. Посев с пустулезных элементов: выделена флора Streptococcus pneumonia, S. aureus; посев крови на стерильность — роста нет. Кал на дисбактериоз — выделена флора Klebsiella pneumonia. Результаты ПЦР-диагностики (герпес, цитомегаловирус, токсоплазмоз) — отрицательные.

Проведена комплексная терапия: режим кроватка, инфузионная терапия с глюкозо-солевыми растворами, цитофлавином, 10% аминовен инфантом, трансфузия пентаглобином. С учетом сопутствующей патологии и риском развития вторичной инфекции проведена массивная антибактериальная (ампициллин, гентамицин, клафоран, ванкомицин, ципрофлоксацин, амоксиклав, сульперазон) и антимикотическая (дифлюкан) терапия. Перорально: примадофилус, элькар. Ректально: виферон. Ингаляционно: беродуал с пульмикортом. Дозы лекарственных препаратов соответствовали возрасту и массе тела ребенка. Местно — раствор калия перманганата.

На фоне терапии отмечена положительная динамика по общесоматическому и неврологическому статусам. Симптоматика внутриутробной пневмонии купирована. Девочка самостоятельно стала сосать, хорошо усваивать питание. Отмечена положительная динамика со стороны массы тела и кожного процесса. За время наблюдения отмечено волнообразное течение кожного процесса. Смена периодов затихания и появления свежих везикуло-буллезных элементов происходила без ухудшения общего самочувствия ребенка. Высыпания на коже туловища носили рассеянный характер, на коже конечностей — линейный. В момент их регресса процесс был представлен сухими корочками и пятнами гиперпигментации.

С целью уточнения диагноза и определения природы возникновения данного везикуло-буллезного дерматоза исследовали биоптат клинически интактного участка кожи. Кусочек ткани (4×4 мм) замораживали при –20 °С. Срезы толщиной 4—5 мкм готовили в криостате (–20 °С) и использовали в нефиксированном виде. Применяли классический прямой метод иммунофлюоресценции [16] с использованием моноспецифических люминесцирующих сывороток против IgG, Ig, IgM человека (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи АМН РФ), С3 компонента комплемента («CHEMICON», Австралия) и фибриноген/фибрина («DAKO CYTOMATION», Дания). Серийные криостатные срезы подсушивали и промывали в физиологическом забуференном растворе рН 7,0—7,4 и обрабатывали общепринятым способом [17], затем помещали под покровное стекло в 60% нейтральный глицерин. Препараты исследовали под люминесцентным микроскопом LABORLUX («LEIKA», объектив ×40), фотографировали с помощью цифрового фотоаппарата NIKON coolpix 4500. Для контроля одновременно проводили изучение фиксированных криостатных срезов, окрашенных гематоксилином и эозином, в световом микроскопе.

При обработке криостатных срезов клинически интактного участка кожи ребенка сыворотками против основных классов Ig (A, M, G) отмечена фиксация IgG в стенке сосудов и обильное гранулярное его отложение в верхних слоях дермы с секвестрацией IgG+ материала по межклеточным пространствам эпидермиса на поверхность кожи (рис. 2, a). Klin Derm 2013 06 08 r 2Рисунок 2. Криостатные срезы клинически непораженной кожи того же ребенка. Прямой метод иммунофлюоресценции (×400). a — обработка меченой сывороткой против IgG человека. Обильные гранулярные отложения IgG в дерме с выделением через эпидермис на поверхность. Небольшое количество Ig в дерме c фиксацией IgG в стенке сосудов; б — обработка меченой сывороткой против фибриноген/фибрина. Обильные, диффузные, гранулярные отложения в дерме, фиксация в стенках единичных сосудов. Местами фиксация антител в плазме клеток шиповатого слоя. Местами фиксация антител на поверхности эпидермиса; в — обработка меченой сывороткой против C3-компонента комплемента. Обильные гранулярные отложения в дерме. Фиксация С3-компонента комплемента в зоне базальной мембраны эпидермиса с выделением через эпидермис на поверхность.

В стенке сосудов дермы дополнительно выявлена фиксация фибрина (см. рис. 2, б). В зоне базальной мембраны эпидермиса — IgM и С3 компонент комплемента (см. рис. 2, в). При этом отмечена секвестрация С3 компонента комплемента через эпидермис на поверхность кожи. Данные иммуногистохимического исследования позволили исключить буллезный дерматоз аутоиммунного происхождения, но выявили иммунокомплексный синдром с явлением васкулопатии и вовлечением в иммунопатологический процесс зоны базальной мембраны эпидермиса. Элиминация иммунных комплексов (секвестрация IgG+ материала и С3 компонента комплемента по межклеточным пространствам эпидермиса на его поверхность) свидетельствует о сохранении выделительной функции кожи ребенка. Последнее является признаком благоприятного течения кожного иммунопатологического процесса без отягощения общего самочувствия ребенка.

При гистологическом исследовании пораженного участка кожи новорожденной выявлены эозинофильный спонгиоз, дискератоз и хронический воспалительный инфильтрат в дерме с небольшим количеством эозинофилов (рис. 3). Klin Derm 2013 06 08 r 3Рисунок 3. Гистологические препараты с очагов поражения на коже того же ребенка. Окрашивание гематоксилином и эозином. a — эозинофильный спонгиоз (спонгиоз с экзоцитозом большого количества эозинофилов); б — дискератоз (преждевременное ороговение) единичных кератиноцитов (стрелка); в — хронический воспалительный инфильтрат в дерме с большим количеством эозинофилов. a, б — ×400, в — ×200. Гистологическая картина соответствовала 1-й (буллезной) стадии кожных изменений синдрома Блоха—Сульцбергера [18]. При тщательном сборе семейного анамнеза выяснилось, что у матери и родной тети девочки по материнской линии в младенческом возрасте были подобные высыпания на коже, но с менее выраженными проявлениями, расцененными врачами как признаки диатеза. Кроме того, у ребенка родной тети девочки при рождении на коже отмечались также слабовыраженные специфические элементы. Диагностирован диатез. Проводилась соответствующая терапия без дополнительного обследования. Патологический процесс разрешился рубцеванием в виде нормотрофических рубцов с минимальным косметическим дефектом, не вызывающим беспокойства у самого пациента и родных.

С целью изучения и характеристики иммунопатологического процесса (иммунокомплексный синдром с явлением васкулопатии и вовлечением зоны базальной мембраны эпидермиса) проведено исследование с использованием моноклональных антител к разным структурам дермоэпидермального соединения.

Для определения экспрессии некоторых белков системы межклеточного соединения (десмосом) и цитоскелета кератиноцитов в непрямой реакции иммунофлюоресценции использовали моноклональные антитела (МкАТ) к кадгериновому комплексу серии CH-19 («Sigma», США), плакоглобину (g-Catenin) PG-11E4 («ZYMED», США), десмосомальному протеину серии ZK-31 («Sigma», США), цитокератину 5 серии А6/1 и детерминант антигена из одной группы цитокератинов дифференцированных (супрабазальных) слоев эпидермиса серии Д6/2 (НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН РФ, Москва). Выявлено исчезновение экспрессии кадгеринов в межклеточных пространствах эпидермиса с экспрессией кадгерин положительного материала в роговом слое кожи как следствие деструктивных изменений. Экспрессия плакоглобина и десмосомального протеина сохранена во всех слоях эпидермиса с секвестрацией данных белковых компонентов (молекулы адгезии) на поверхность кожи. Однако наиболее выраженная экспрессия отмечена с десмосомальным протеином (рис. 4, a). Klin Derm 2013 06 08 r 4Рисунок 4. Иммуногистохимическое исследование системы межклеточного соединения (десмосом) и цитоскелета кератиноцитов. Криостатные срезы клинически непораженной кожи того же ребенка. Непрямой метод иммунофлюоресценции (×400). a — обработка МкАТ к десмосомальному протеину. Выраженная экспрессия десмосомального протеина в межклеточных пространствах всех слоев эпидермиса; б — обработка МкАТ к цитокератину 5. Ослабление синтеза цитокератина вплоть до его исчезновения с появлением данного цитокератина в отдельных клеточных элементах шиповатого слоя и скоплением специфического материала в роговом слое эпидермиса; в — обработка МкАТ к цитокератину дифференцированных слоев эпидермиса. Ослабление синтеза в цитоплазме клеток шиповатого слоя с пропитыванием специфическим материалом зернистого и рогового слоев эпидермиса. Нарушение нормального содержания десмосомального протеина (усиленная экспрессия), по-видимому, носит компенсаторный характер и имеет кооперативный/компенсаторный эффект функционально близких молекул адгезии. Речь идет о синергизме между десмосомальным протеином и кадгериновым комплексом. Подобное явление наблюдали и другие авторы при разных буллезных дерматозах [19, 20].

При исследовании криостатных срезов клинически интактного участка кожи ребенка отмечено нарушение синтеза цитокератина 5 клетками камбиального слоя эпидермиса (см. рис. 4, б). Иммуноморфологическая картина носила «мозаичный» характер в виде ослабления реакции вплоть до полного ее исчезновения с появлением синтеза данного цитокератина в отдельных кератиноцитах шиповатого слоя, скоплением специфического материала в роговом слое и секвестрацией его на поверхность кожи. Такой дефект синтеза цитокератина можно объяснить действием на структуры ткани иммунных комплексов с вовлечением дополнительных патогенетических факторов, в частности цитокинов, ферментов и широкого спектра медиаторов. Последние, связаны с функцией десмосомального аппарата, ответственного как за целостность структуры ткани, так и за нормальные процессы пролиферации и дифференцировки клеточных элементов. Это подтверждается работами и других авторов [21].

При изучении синтеза цитокератинов клетками супрабазальных слоев эпидермиса МкАТ серии Д6/2 выявлена слабовыраженная иммунофлюоресцентная реакция в цитоплазме клеток шиповатого слоя эпидермиса с пропитыванием специфическим материалом зернистого и рогового слоев эпидермиса (см. рис. 4, в). Дефект синтеза цитокератина клетками дифференцированных слоев эпидермиса, по-видимому, является результатом нарушения димеризации кислых и основных цитокератинов от воздействия иммунных комплексов.

Для определения некоторых антигенов базальной мембраны эпидермиса использовали сыворотки к коллагену IV типа («Имтек», Москва), МкАТ к белковому комплексу lamina densa серии М6 (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи АМН РФ) и коллагену VII типа серии LH7.2 («Sigma», США). Выявлена картина разрыхления, утолщения базальной мембраны с наличием материала на поверхности кожи (рис. 5, a—в). Klin Derm 2013 06 08 r 5Рисунок 5. Иммуногистохимическое исследование ряда антигенов базальной мембраны эпидермиса и главного комплекса гистосовместимости кожи. Криостатные срезы клинически непораженной кожи того же ребенка. Непрямой метод иммунофлюоресценции (×400). a — обработка сывороткой к коллагену IV типа. Сохранение коллагена IV типа в зоне базальной мембраны эпидермиса и утолщение мембраны стенок сосудов дермы; б — обработка МкАТ к белковому комплексу lamina densa. Разрыхление базальной мембраны; в — обработка МкАТ к коллагену VII типа. Сохранение синтеза коллагена VII типа. Базальная мембрана утолщена и разрыхлена; г — обработка МкАТ к антигенам II класса (HLA-DR) главного комплекса гистосовместимости. Экспрессия HLA-DR антигенов на эндотелии сосудов и клетках Лангерганса. Это можно объяснить повреждающим воздействием иммунных комплексов на базальную мембрану и клетки, синтезирующие основное вещество последней, в результате которого происходит нарушение нормальной продукции ее белка и коллагена мембраны эпителия или сборки коллагеновых волокон. При этом благодаря естественному пути элиминации белков, не связанных со структурами тканей, выявляется специфический материал на поверхности кожи. Кроме того, с помощью сыворотки к коллагену IV типа дополнительно выявлена развитая сеть капилляров дермы. При этом стенки сосудов верхних отделов дермы утолщены, по-видимому, как результат цитотоксического действия иммунных комплексов (см. рис. 5, a).

Для определения клеточных элементов кожи, в частности клеток Лангерганса, и экспрессии антигенов II класса (HLA-DR) главного комплекса гистосовместимости использовали МкАТ ICO-1 («МЕДБИОСПЕКТР», Москва). Обнаружена экспрессия HLA-DR антигенов на эндотелии сосудов дермы и клетках Лангерганса. Последние были представлены в верхнем отделе дермы недозрелыми, в эпидермисе — в основном в виде отростков цитоплазмы (см. рис. 5, г).

На основании семейного анамнеза, клинико-морфологической картины (сгруппированные везикуло-буллезные высыпания в виде кольцевидной и полосовидной форм вдоль линий Блашко), данных клинико-лабораторных исследований (эозинофилия), включая гистологическое (эозинофильный спонгоз, дискератоз, воспалительный инфильтрат в дерме с небольшим количеством эозинофилов) исследование, ребенку выставлен диагноз: синдром Блоха—Сульцбергера.

Дальнейшую судьбу ребенка проследить не удалось ввиду категорического отказа родителей контактировать с врачами. Со слов родителей, развитие девочки соответствует физиологическому 2-летнему возрасту. Со стороны кожного процесса отмечается полный регресс высыпаний и беспокойства среди членов семьи не вызывает.

Обсуждение

НП (синдром Блоха—Сульцбергера) — мультиорганное заболевание, при котором прежде всего поражаются органы и ткани эктодермального происхождения. Пациенты наряду с кожными проявлениями имеют разные неврологические и офтальмологические манифестации, ортопедические симптомы и дентальные проблемы [10, 13, 22]. Около 50% больных имеют семейный анамнез заболевания [23].

Термин «НП» происходит из-за неспецифического гистологического признака инконтиненции (недержание) меланина меланоцитами базального слоя эпидермиса [8].

Как было указано, заболевание возникает в результате мутации NEMO/IKK-γ гена, расположенного на хромосоме Xq28 [9, 23]. Нуклеарный фактор «каппа-би» (nuclear factor kappa B, NF-KB) регулирует экспрессию разных генов, включая гены, ответственные за синтез цитокинов и молекул адгезии, и обеспечивает защиту от апоптоза, индуцированного фактором некроза опухоли (ФНО) [21]. Мутированный ген в 50% случаев наследуется от матери, страдающей недержанием пигмента [10]. Иногда мутации гена возникают de novo. Мутированный ген мужчинами не передается. Родители, несущие мозаичность гена, могут иметь или не иметь клинические проявления болезни [10].

Кожные проявления НП регрессируют спонтанно через естественную элиминацию клеток с X-хромосомной мутацией и их постепенной заменой нормальными клетками [23]. Дерматологические признаки обычно первыми привлекают внимание и присутствуют практически у всех больных.

В 90% случаев кожные поражения появляются в первые 2 нед жизни с последующей эволюцией клинической картины болезни в IV стадии на протяжении всей жизни пациента. Последовательность и продолжительность этих стадий может варьировать с перекрещиванием (смешанные формы) или отсутствием одной из стадий [24]. Так, I стадия синдрома Блоха—Сульцбергера характеризуется наличием везикул и/или пустул при рождении или их появлением в течение первых 6—8 нед жизни ребенка [10, 22]. Высыпания, имея тенденцию к группировке, формируют линейную форму на коже конечностей и циркулирующую (круговую) — на туловище. В большинстве случаев везикулам или пустулам предшествует эритема, которая может развиться на любой части тела, кроме лица. В содержимом пузыря обнаруживают эозинофилы. В периферической крови отмечаются лейкоцитоз и эозинофилия. Клиническая картина может напоминать картину герпетической или бактериальной инфекции, как в описанном нами случае. К 4 мес жизни ребенка высыпания могут полностью регрессировать [22].

В 70% случаев как только пузыри начинают регрессировать с образованием гиперкератотических наложений, везикулезная стадия переходит в веррукозную, проявляющуюся преимущественно в дистальной части конечностей. В этот период в патологический процесс может вовлекаться и кожа волосистой части головы [8]. Продолжительность веррукозной стадии составляет несколько недель. В 80% случаев к 6 мес жизни ребенка кожные высыпания регрессируют с появлением дистрофии ногтей и аномальным прорезыванием зубов [25].

Следующая стадия (стадия гиперпигментации), наиболее характерная для синдрома Блоха—Сульцбергера, поражает 98% пациентов и обычно разрешается к концу второго десятилетия жизни [22]. Однако в ряде случаев гиперпигментация может быть выражена и позднее. Как правило, пятна гиперпигментации в виде линейных и/или циркулирующих форм располагаются вдоль линии Блашко [25]. При этом наиболее выраженная коричневая окраска наблюдается на коже туловища. В ряде случаев пятна пигментации могут носить рассеянный характер по всему кожному покрову, напоминая картину «грязных брызг». Нередко наблюдается локальное проявление болезни на коже в области ягодиц и естественных складок (подмышечная и паховая области) [8]. Ряд авторов считают, что участки гиперпигментации в указанных областях, ранее не вовлеченных в патологический процесс, не могут рассматриваться как результат поствоспалительного процесса [25].

Четвертая стадия (гипопигментации) характеризуется атрофическими, гиперхромными линейными поражениями, преимущественно на коже конечностей, с отсутствием на этих участках волос [25]. Наблюдается как в подростковом возрасте, так и у взрослых. Вовлечение в процесс придатков кожи проявляется рубцовой алопецией и дистрофическими изменениями ногтевых пластин, преимущественно верхних конечностей. Точечные вдавления или борозды на поверхности ногтевых пластин нередко со временем исчезают. Описаны случаи онихолизиса и возникновения около- и подногтевых новообразований [25, 26].

Несмотря на разнообразие клинических проявлений и стадии развития болезни, основным клинико-диагностическим признаком является расположение высыпаний вдоль линий эмбрионального развития кожи, так называемых линий Блашко [8, 25, 27]. Последние характеризуются проводящим путем миграции клеток или роста во время эмбриогенеза. Как и дерматомы (сегменты кожи), они являются линейными на конечностях и круговыми на туловище. Однако в отличие от дерматомов, линии Блашко не соответствуют структурам иннервации или уровням спинного мозга [8, 10].

Помимо кожного покрова, как уже указывалось, при НП в процесс могут вовлекаться другие органы и системы. Наиболее распространенной экстракожной манифестацией НП является вовлечение костной ткани (зубы). В отличие от кожных проявлений, эти изменения перманентны. Поражаются как молочные, так и постоянные зубы в виде гиподонтии (частичное отсутствие зубов вследствие их недоразвития) или анодонтии (отсутствие зубов вследствие нарушения их развития) [25]. В 30% случаев встречаются зубы конической формы [22].

У ряда пациентов, страдающих НП, в процесс может вовлекаться ткань молочной железы в виде появления добавочных сосков, их асимметрии или аплазии [28].

Наиболее серьезное осложнение НП возникает при вовлечении в процесс органа зрительной системы. Спектр клинических проявлений широк, но с характерной для данной болезни асимметрией в виде страбизма, нистагмы, катаракты или атрофии зрительного нерва [22]. Наиболее распространенной патологией является отслойка сетчатки как результат ишемической васкулопатии [2].

Офтальмологические манифестации нередко ассоциируются с неврологическими расстройствами, которые могут быть представлены спастическим параличом, задержкой моторного развития и микроцефалией [15, 25]. Данные магнитно-резонансной томографии головного мозга у таких пациентов свидетельствуют о наличии кист мозга, некроза коры головного мозга, атрофии базальных ганглиев или отсутствии миелинизации [29]. При этом мужчины страдают неврологическими расстройствами чаще, чем женщины [10].

Итак, для постановки диагноза используют следующие клинические критерии. При отсутствии доказательств НП среди женщин-родственников первой степени родства основными признаками являются эритема и везикулы с эозинофилами, типичная гиперпигментация и атрофические поражения; малыми критериями — дентальные и ногтевые аномалии, алопеция и ретинопатия. При наличии признаков НП среди женщин-родственников первой степени родства критерии включают семейный анамнез с указанием на типичные проявления болезни, гиперпигментация, атрофические поражения, алопеция, дентальные изменения, ретинопатия и привычные выкидыши плода мужского пола [22, 25].

При обследовании больных с подозрением на НП и женщин-родственников первой степени родства необходимо обращать внимание и на лабораторные признаки болезни [10, 30, 31]. Важным лабораторно-диагностическим критерием является лейкоцитоз с выраженной (до 65%) эозинофилией. При гистологическом исследовании кожи с очага поражения выявляются эозинофильные инфильтраты и/или внеклеточные гранулы меланина, эпидермальный некроз и спонгиоз [32]. Начальная стадия НП гистологически характеризуется внутриэпидермальными пузырями и эозинофильным спонгиозом [33]. Предполагают, что накоплению эозинофилов в первой стадии НП может способствовать эозинофил-селективный нуклеарный фактор — κB-активирующий хемокин, эотаксин, извращенно экспрессируемый эпителиальными (кератиноциты) и эндотелиальными клетками кожи [34]. Экспериментально показано, что экспрессия эотаксина регулируется и такими провоспалительными цитокинами, как ФНО-α, интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-γ, ИЛ-1α (каждый отдельно или во взаимодействии) [29, 33—35]. При этом именно NEMO/IKK-γ ген, обеспечивающий защиту клеток от гибели и контроль за пролиферацией кератиноцитов, является ответственным за синтез последних [21].

Базируясь на результатах экспериментальной модели на животных и находках в виде усиленной экспрессии эпидермального и эндотелиального эотаксина с одновременно эозинофильной аккумуляцией в эпидермисе, ряд авторов предложили следующий механизм развития, объясняющий воспалительные реакции в ходе развития начальной стадии НП [21]. Так, в IKK-γ–-кератиноцитах NF-κB инактивирован. Инактивация NF-κB приводит к извращенной эпидермальной гиперпролиферации, результатом которой является апоптоз и некроз кератиноцитов [34]. Некротические кератиноциты передают сигнал соседним IKK-γ+-кератиноцитам, которые активируют NF-κB с последующей воспалительной реакцией, синтезом и освобождением эотаксина. При этом стимуляция последнего кератиноцитами и эндотелиальными клетками усиливается и активацией цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-α). Освобождение эотаксина способствует скоплению (аккумуляция) эозинофилов в верхних отделах дермы. Последующая эозинофильная дегрануляция и освобождение протеаз, наряду с межклеточным отеком (спонгиоз), приводят к развитию буллезного процесса, характерного для I стадии НП [32]. Распад цитокинов (таких как ФНО-α), продуцируемых IKK-γ+-кератиноцитами, способствует уничтожению IKK-γ–-клеток, что, возможно, и объясняет транзиторную природу первой стадии НП. Если несколько IKK-γ–-клеток не элиминировались из организма, то может возникнуть второй эпизод гиперпролиферации кератиноцитов, сопровождаемый воспалительной реакцией, но в меньшей степени выраженности и продолжительности [8, 36]. Последнее объясняется недостаточным количеством IKK-γ–-клеток, способных вызвать воспалительную реакцию во второй стадии [8]. Тем не менее в развитии НП могут быть причастны и другие цитокины. Так, дифференцировка и созревание эозинофилов в костном мозге осуществляется посредством ИЛ-3, ИЛ-5 и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора; эозинофильная миграция из костного мозга в циркулирующую систему крови — посредством ИЛ-5. Последний, по-видимому, способствует возникновению периферической эозинофилии у детей, страдающих НП [37]. Это подтверждается и описанным нами случаем.

Тем не менее механизм развития данной патологии, вероятно, имеет более сложный характер. На это указывают гистопатологические признаки: васкулярные, воспалительные, деструктивные и инфекционные процессы [38]. Наблюдения ряда авторов [39] свидетельствуют о васкулярном механизме как о главном механизме с развитием вторичного воспалительного процесса. Так, магнитно-резонансное исследование головного мозга больных НП выявило признаки микроангиопатических процессов (разветвление и обедненное кровенаполнение внутримозговых сосудов) [12, 39]. Изменения сосудов сетчатки свидетельствуют о макулярной (пятнистой) васкулопатии и ранней ишемии [7]. В нашем наблюдении в процессе обследования офтальмологической и неврологической патологии у новорожденной девочки не выявлено. Однако иммунопатологическое исследование клинически интактного участка кожи больной обнаружило признаки васкулопатии (фиксация IgG и фибрина в стенке сосудов) с развитой сосудистой сетью в верхних отделах дермы. При этом стенки сосудов утолщены как следствие воздействия иммунных комплексов. Данное наблюдение и описание других авторов [7, 12, 39] позволяют предположить, что васкулярный механизм является главенствующим в развитии НП с развитием вторичного воспалительного и иммунопатологического процессов. Тем не менее проведенное иммунопатологическое исследование указывает на более сложные процессы развития НП с участием системы комплемента и опосредованным вовлечением в патологический процесс молекул адгезии и десмосомального аппарата в результате проникновения иммунных комплексов в межклеточные пространства.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что синдром Блоха—Сульцбергера (НП) представляет собой мультиорганный синдром с вовлечением в общий иммунопатологический процесс разных структур тканей кожи, в том числе и ее клеточных элементов. Участие иммунной системы в развитии данной патологии не вызывает сомнений. Однако какова ее роль, пока не ясно, требуется дальнейшее изучение с использованием современных молекулярно-биологических методов исследования, включая методы иммуногистохимии.

Источник

Сказочный портал